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Hacer un diagrama celular completo del desarrollo embrionario

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Madrid, agosto. 11 (Prensa Europa) –

Usando la mosca de la fruta como organismo modelo, los científicos han creado el mapa unicelular más completo y detallado del desarrollo embrionario en cualquier animal hasta la fecha.

El estudio, en coautoría de Eileen Furlong del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) y Jay Shendure de la Universidad de Washington, utiliza datos de más de un millón de células embrionarias que abarcan todas las etapas del desarrollo embrionario y representa un avance significativo en muchas. niveles

Esta investigación básica ayuda a los científicos a formular preguntas como, por ejemplo, cómo las mutaciones causan diferentes discapacidades del desarrollo. Además, proporciona una forma de comprender la vasta región no codificante de nuestro genoma que contiene la mayoría de las mutaciones asociadas a enfermedades.

“Capturar el embrión completo, todas las etapas y todos los tipos de células, para obtener una visión integral de las etapas celulares y los cambios moleculares que acompañan el desarrollo es una hazaña”, dice Elaine. Furlong, director de la División de Biología Genómica de EMBL, pero lo que más me emociona es usar el aprendizaje profundo para obtener una visión continua de los cambios moleculares que impulsan el desarrollo embrionario hasta el último minuto”.

El desarrollo embrionario comienza con la fertilización del óvulo, seguida de una serie de divisiones y terminaciones celulares para formar un embrión multicelular altamente complejo que puede moverse, comer, sentir e interactuar con su entorno. Los investigadores han estudiado este proceso de desarrollo embrionario durante más de cien años, pero solo en la última década las nuevas tecnologías permitieron a los científicos identificar los cambios moleculares que acompañan a los cambios celulares a nivel unicelular.

Estos estudios de células individuales han generado un gran entusiasmo, ya que han demostrado la complejidad de los tipos de células en los tejidos, han identificado nuevos tipos de células y han revelado sus vías de desarrollo y los cambios moleculares subyacentes. No se ha logrado la resolución celular debido a varios desafíos técnicos en el muestreo, los costos y las tecnologías.

En este sentido, la mosca de la fruta (‘Drosophila melanogaster’), un organismo modelo pionero en biología del desarrollo, regulación génica y biología de la cromatina, tiene algunas ventajas importantes en el desarrollo de nuevos enfoques para abordar esta cuestión.

El desarrollo embrionario en las moscas de la fruta ocurre muy rápidamente; Dentro de las 20 horas posteriores a la concepción, se forman todos los tejidos, incluidos el cerebro, el intestino y el corazón, para que el organismo pueda moverse y comer. Esto, junto con varios descubrimientos realizados en moscas de la fruta que ampliaron nuestra comprensión de cómo funcionan los genes y sus productos, alentó al laboratorio de Furlong y sus colaboradores a aceptar el desafío.

“Nuestro objetivo era captar todas las dinámicas y cambios durante la embriogénesis, no solo a nivel del ARN, sino también de los elementos reguladores que regulan este proceso, para obtener una visión continua de todas las etapas de la embriogénesis”, explica Co. El autor Stefano Cecchia es estudiante de doctorado en el grupo de Furlong.

En 2018, los grupos de Furlong y Schendur demostraron la viabilidad de perfilar la cromatina “abierta” con resolución unicelular en embriones y cómo estas regiones de ADN representan promotores activos del desarrollo.

Los “potenciadores” son segmentos de ADN que actúan como interruptores de control para activar y desactivar los genes. Los datos muestran qué tipos de células en el embrión están usando qué potenciadores en un momento dado y cómo cambia este uso con el tiempo. Este mapeo es esencial para comprender qué impulsa aspectos específicos del desarrollo embrionario.

“Estaba muy emocionado cuando vi esos resultados”, dice Furlong, “y no pensé que fuera posible ver estos cambios regulatorios en células individuales más allá del ARN durante mucho tiempo”.

Un estudio de 2018 fue de vanguardia en ese momento, perfilando alrededor de 20,000 células en tres ventanas diferentes de desarrollo embrionario (temprano, medio y tardío). Sin embargo, este trabajo proporcionó solo instantáneas de la diversidad y regulación celular durante puntos de tiempo discretos y específicos. Por lo tanto, el equipo exploró el potencial de usar modelos de ventana de tiempo superpuestos y, como prueba de principio, aplicó el concepto a un linaje específico: el músculo.

Esto sentó las bases para la ampliación con la nueva tecnología desarrollada en el Laboratorio Shendur. El trabajo actual del equipo abarcó todos los puntos de tiempo del desarrollo del embrión de la mosca de la fruta mediante el análisis de la cromatina abierta de casi un millón de células y el ARN de medio millón de células.

Usando un tipo de aprendizaje automático, los investigadores utilizaron puntos de tiempo superpuestos para predecir el clima con una resolución muy fina. El coautor Diego Calderón, investigador postdoctoral en el laboratorio de Schendur, entrenó una red neuronal para predecir el momento preciso del crecimiento de cada célula.

“Aunque las muestras recolectadas contengan embriones de edades ligeramente diferentes dentro de una ventana de tiempo de 2 o 4 horas, este método nos permite extender cualquier parte de esta línea de tiempo de embriogénesis a minutos”, destaca Calderón.

“Me sorprendió lo bien que funcionó”, dice Shenture. “Pudimos capturar cambios moleculares que ocurren muy rápidamente con el tiempo en solo unos minutos, que los investigadores anteriores habían detectado seleccionando embriones a mano cada tres minutos”.

En el futuro, este método no solo podría ahorrar tiempo, sino también medir el desarrollo normal de los embriones y ver cómo podrían cambiar las cosas en diferentes embriones mutantes.

De esta manera, los investigadores pueden determinar con precisión cuándo y en qué tipos de células surge un fenotipo mutante, como se demostró en el músculo. En otras palabras, este trabajo abre la puerta no solo a comprender cómo ocurre normalmente el desarrollo, sino también cómo diferentes mutaciones pueden interrumpirlo.

Basado en modelos de ventana de tiempo muy grandes, la nueva capacidad predictiva reportada por esta investigación puede proporcionar un marco para otros sistemas modelo. Por ejemplo, en el desarrollo embrionario de mamíferos, la diferenciación celular in vitro o incluso el tratamiento posterior a la droga de células enfermas, los intervalos de tiempo de muestreo pueden diseñarse para facilitar una predicción temporal óptima con una mejor resolución.

En el futuro, el equipo planea explorar el poder predictivo del atlas. “Quiero combinar todas las nuevas herramientas que tenemos en genómica unicelular, computación e ingeniería genética para ver si podemos predecir qué sucede con el destino de las células individuales in vivo después de una mutación genética”, dice Furlong. “aún no.” Sin embargo, antes de este proyecto, también pensé que el trabajo actual no sería posible a corto plazo”.

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Redacción Prensa
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