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Diseñan un pequeño sistema CRISPR que se puede introducir fácilmente en las celdas.

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Madrid, 8 de septiembre (Europa Press) –

Los investigadores han desarrollado un sistema CRISPR-Cas pequeño y eficiente, ‘Cosmini’, que es útil para aplicaciones de ingeniería celular y terapia génica porque se publica en la revista ‘Molecular Cell’.

«Este es un paso fundamental para las aplicaciones de ingeniería genética de CRISPR», dijo Stanley Qui, autor principal del estudio en la Universidad de Stanford en Estados Unidos. Tecnología. Si la gente a veces piensa en el Caso 9 como tijeras moleculares, aquí hemos desarrollado una navaja militar suiza multifuncional que no es grande sino una miniatura demasiado pequeña para facilitar su uso ”, por ejemplo.

El desarrollo de sistemas CRISPR-CAS para células humanas ha revolucionado la ingeniería genética. Estos sistemas brindan oportunidades para el desarrollo de terapia génica para una variedad de enfermedades genéticas. Sin embargo, su gran tamaño a menudo restringe su introducción en las células, impidiendo así aplicaciones clínicas.

Por ejemplo, el vector ampliamente utilizado en la distribución Vivo, el virus adenoasociado (AAV) tiene una capacidad de empaquetamiento de carga útil limitada (menos de 4,7 kb), y muchas proteínas de fusión de casos superan este límite. Por lo tanto, es esencial diseñar sistemas de cajas compactos y altamente eficientes para facilitar la próxima generación de aplicaciones de ingeniería genética.

Una posible solución es Cas12f, también conocida como Cas14. Con una medida de 400 a 700 aminoácidos, la proteína tiene menos de la mitad del tamaño de los sistemas CRISPR actualmente en uso, como COS 9 o COS 12A. Pero hasta ahora no está claro si esta pequeña proteína se puede utilizar en células de mamíferos.

“En los últimos años, se han identificado miles de CRISPR, conocido como sistema inmunológico bacteriano”, explica Qi. Sin embargo, más del 99,9% de los CRISPR descubiertos no pueden funcionar en células humanas, lo que restringe su uso como tecnologías de edición genética. . «

En un nuevo estudio, Qi y su equipo aplicaron la ingeniería de ARN y proteínas al sistema GAS 12F para desarrollar un sistema GAS en miniatura eficiente para la ingeniería genética de mamíferos. La proteína 12f de gas natural derivada de arqueas y su ARN monocitogénico no mostró actividad detectable en células de mamíferos. Los investigadores desarrollaron la variante Case 12F, llamada Cosmini, mejorando el diseño de ARN monomodo y seleccionando e modificando múltiples proteínas cíclicas.

Las cepas de proteína Cas12f, combinadas con ARN monocatenarios diseñados, mostraron una función reguladora y de edición genética eficiente. Los investigadores han demostrado que Cosmini puede impulsar un alto nivel de función genética comparable al asociado con Cos 12A e implementar una fuerte edición genética y básica. Además, es muy específico y no produce efectos de destino indetectables.

“Aquí estamos transformando un CRISPR que no funciona en células de mamíferos en uno que funciona de manera más eficiente a través de la ingeniería racional de ARN y la ingeniería de proteínas”, dice Qi. «Otros han intentado mejorar el rendimiento de CRISPR. Pero nuestro trabajo creó algo que no funcionó en primer lugar. Esto muestra el poder de la bioingeniería para hacer algo que la evolución aún no ha hecho».

La cantidad de molécula de Cosmin modificada es de solo 529 aminoácidos. Este pequeño tamaño lo hace adecuado para una amplia gama de aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, las proteínas de fusión de Cosmini son más adecuadas para el envasado de AAV.

Además, Cosmini MRNA se puede sintetizar fácilmente en nanopartículas lipídicas u otros sistemas de distribución de ARN, lo que mejora la penetración en las células. Su pequeño tamaño y el hecho de que no es un patógeno humano reducen la posibilidad de desarrollar inmunidad en lugar de grandes cargas de proteínas.

Señalan que se necesita más trabajo para mejorar el rendimiento de Cosmini en la edición básica y genética, y para probar el rendimiento del sistema in vivo con varios métodos de gestión. Los investigadores planean probar el sistema para aplicaciones de terapia génica en Vivo.

“Con la disponibilidad de Cosmini en miniatura, terapia génica in vivo para tratar enfermedades genéticas en el ojo, músculo o hígado, la ingeniería permite nuevas aplicaciones hasta aplicaciones in vitro como mejores linfocitos asesinos de tumores o reproducción de células madre”, dice Qi. «Está en nuestra lista de deseos convertirse en un tratamiento para el tratamiento de enfermedades genéticas, el tratamiento del cáncer y el trasplante».

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